Köyünde sakin bir hayat süren Ashitaka, ormandan gelen karanlık bir tehdidi fark ettiğinde her şey değişir. Ormanın sınırından çıkan, dokunduğu yeri mahveden lanetli Orman Tanrısı köye doğru ilerler. Ashitaka, küçük bir kızı korumak için bu canavara saldırır ve onu öldürmeyi başarır; ancak aldığı yara yüzünden ölümcül bir lanetin taşıyıcısı olur. Çare bulmak için köyünü geride bırakır ve kendisine yardım edebileceğini düşündüğü Ormanın Ruhu’nu aramaya başlar. Ne var ki aynı gücün peşinde Lady Eboshi ve Irontown halkı da vardır. Ashitaka, Lady Eboshi ile Prenses Mononoke arasındaki çatışmada kazanan olmadığını, insanların da doğanın da ağır bedel ödediğini görür. Film, onun bu savaşı durdurma çabasını sakin ama güçlü bir yerden anlatır.
